Grand Theft Auto V utspelar sig i den fiktiva staden Los Santos i staten San Andreas och dess omgivningar, baserat på nutida Los Angeles och södra Kalifornien. Kampanjdelen skildras genom tre huvudpersoner som spelaren kan växla mellan, och man följer deras ansträngningar att planera och genomföra sex stora rån. I spelet ingår ett online-flerspelarläge, som tillåter upp till 16 spelare att delta i både kooperativa och tävlingsinriktade matcher.